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马清伟24岁，还没有发福，身为当时中国香港五大富豪之一马锦灿的大公子，背景显赫，风流倜傥。他对陈美琪一见倾心。那个年代，女星都以嫁入豪门为混圈的终极目标。虽然陈美琪头脑清醒，但还是没有架得住马清伟的鲜花豪车和甜言蜜语。1979年，马清伟迎娶陈美琪，陈美琪也为了这段婚姻暂别演艺圈，只是她没想到这一别就是将近10年。
婚后，陈美琪就安心地在家里做起了豪门太太，起初两人也是浓情蜜意，但是豪门公子的新鲜劲儿一旦过去，风流本性便收不住了。婚姻关系存续期间，马清伟便传出多段绯闻。最出名的一段便是与当时的“香港第一美人”关之琳的绯闻。彼时的关之琳刚结束一段草率的婚姻，褪去了少女的青涩，美艳逼人。在陈美琪孕期，就有媒体爆料马清伟曾多次密会关之琳，并毫不避讳地对其展开追求。一开始陈美琪还不肯相信，可世上本没有空穴来风，陈美琪还是发现了丈夫出轨的证据。坊间的版本是，她在家中床上发现了别的女人的头发。接着，她在孕期就接到陌生女人打来的“挑衅”电话，言辞粗俗且气焰嚣张。本就被花心的丈夫搞得十分压抑，一日陈美琪在接完电话后，胎气大动直接进了医院，最终孩子没有保住，还被医生告知此次流产以后怀孕可能会很难。
伤心欲绝的陈美琪在休养期间依旧收到骚扰电话，暗讽她是“不会下蛋的鸡”。不堪其扰的陈美琪，将电话偷偷录了音，但是由于声音太过模糊无法辨识出来到底是谁。一时之间，媒体将矛头直指关之琳。迫于舆论压力，关之琳请来了律师，更在媒体面前亲自写下“我没有勾引马清伟”的声明。本就是马清伟主动，她对于电话骚扰的行为也是坚决否认。最终，看到丈夫马清伟毫无悔意，陈美琪还是忍痛结束了这段努力经营了7年的婚姻。就算再坚强的人也有崩溃的时候，从小就被母亲抛弃，丈夫出轨，痛失孩子，一度让陈美琪抑郁。
现在想来，陈美琪唯一做对的事情就是，嫁入豪门依旧没有放弃学习。1986年她与马清伟离婚，次年她就拿到了澳门大学的工商管理硕士学位。作为娱乐圈中为数甚少的高学历女星，她多才多艺，精通多国语言，离开豪门之后不至于找不到工作。但最终她还是回到了老东家tvb，重新开始钻研演技，彼时她已快30岁了。
原本就看好她的tvb很同情她的遭遇，也会尽量给她机会。后来就有了1988年版《绝代双骄》中冷艳的移花宫主“邀月”。陈美琪一缕轻纱气象万千，惊艳了众人。电视剧《连城诀》中风华绝代的“凌霜华”又是另一番模样，与老戏骨曾江飙戏也毫不逊色，演技颜值双双在线。
两部剧收视都很不俗，陈美琪的演技在圈内也得到了普遍认可。1992年，陈美琪十分幸运地遇上了《新白娘子传奇》这个剧本，饰演里面伶牙俐齿、敢爱敢恨、对白娘子忠心不二的青蛇“小青”。没想到该剧最后竟然火遍海内外，成为上世纪90年代暑期循环播放的热剧。她也与赵雅芝、叶童成为家喻户晓的“新白组合”。她来内地宣传，大家都不知她真名，只是亲热地叫她“小青”。出演青蛇那年她已经34岁了，演绎青蛇一角却毫无违和感，举手抬足尽显少女气质，很明显陈美琪的艺术造诣早已超过了年龄的局限。只是，经典总是难以超越，后来她也出演了很多不同的角色，比如《鉴证实录》里的“聂宝意”，比如《妙手仁心》里的“徐静仪”，但终究都没有打破“小青”给观众留下的深刻荧屏形象。生活中，陈美琪曾将大量精力花在演艺事业上，但是她其实一直是个看重家庭比事业更多的人。前夫马清伟与关之琳经过一段短暂暧昧之后，却与圈内“社交皇后”薛芷伦结了婚，婚后依旧不改花心本色，最终与薛芷伦分道扬镳了。而关之琳也在不久转投了刘銮雄的怀抱，开始与李嘉欣“争宠”。坊间有传，马清伟曾表示后悔当初与陈美琪离婚，他虽然阅女无数，但是终究没有一个有陈美琪这般顾家贤良的。
好女人总归有人疼，陈美琪在1999年与美籍华商忻尚永闪婚。原来忻尚永早就对陈美琪钟情，得知陈美琪电脑坏了，便主动上门帮她修理，两人在相处中发现彼此价值观契合，相识5个月就决定结婚了。
忻尚永跟前妻有2个孩子，陈美琪对丈夫的孩子一直视如己出。她说“无论小孩是不是自己生的，只要跟他们一起生活，那就要投入到他们的生活中”。在与孩子的沟通中，她会留意到他们情绪低落而去找学校老师沟通，会看到孩子新鞋子上都是泥巴而询问是不是跌倒受伤。媒体对她当年的流产事件一直夸大用词，称她终身不孕。其实，她在专访中有说过，不生孩子是她与丈夫共同商量的结果，她不想让丈夫的两个孩没有安全感。陈美琪在工作之余，一直热心于慈善事业。可能老天想圆一下她做母亲的心愿，她在做义工的时候遇到了一个被遗弃在垃圾堆，患有脑积水和脊椎爆裂等疾病的山西女婴。
陈美琪觉得与这个孩子十分投缘，她像极了当年被母亲抛弃的自己。小女孩身患疾病随时有可能瘫痪，但陈美琪依旧收养了她。2008年，这个孩子来到了她身边。换尿布，洗澡，喂奶，样样亲力亲为， 在陈美琪的悉心照料下，小女孩如今已经13、14岁了。虽然双脚还是有长短的后遗症，走路不太便利，但身体十分健康。陈美琪工作更是以女儿为中心，但凡遇到女儿考试，她绝对不会接戏。媒体采访，她说起女儿总是眉飞色舞，笑容满面。颠沛流离的命运与年少的苦难并没有打倒陈美琪，自立自强和善良的性格也终究帮她摆脱了离婚的阴影，爱她的人终究来到了她的身边。如今“新白组合”里赵雅芝和叶童还活跃于屏幕前，而陈美琪却低调地回归家庭。演戏或许是她成就自己的一种方式，但是家庭才是她的最终归宿，天伦之乐才是她当下最大的幸福。
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